Prevenire & Curare…Mangiando – A tavola contro il cancro con un commensale “di diritto”: il microbiota

A cura di Salvatore Palazzo e Monica Loizzo

I parte: ESPLORIAMOLO.

L’intestino umano è l’habitat naturale della più complessa , eterogenea ed estesa raccolta di microorganismi come batteri, archaeobatteri (procarioti), eucarioti (funghi ) e virus. Una specie di personale “carta d’identità” che spalanca verso uno stupefacente universo biologico equivalente numericamente ai miliardi di stelle presenti nella galassia “Via Lattea” [Sender, R.; Fuchs, S.; Milo, R. Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body. PLoS Biol. 2016, 14, e1002533. ]scarica-pdf

Microbiota e microbioma sono due termini spesso usati per tali commensali, e impiegati impropriamente in maniera intercambiabile, laddove invece il primo si riferisce al complesso di questo estesissimo zoo composto da 100.00 miliardi di batteri, che bivaccano sulla superficie dell’ epitelio (non solo…) intestinale, che pesano 1.5 kg e che occupano una superficie di circa 300 metri quadrati e che sono prevalentemente costituiti da germi della famiglia Bacteriodetes e Firmicutes, meno frequenti gli Actinobacteria, i Fusobacteria, i Proteobacteria e i Verrucomicrobia; mentre il secondo termine sta ad indicare la totalità del patrimonio genetico posseduto dal microbiota, che forma con l’ospite una sorta di “Super-organismo” in cui un complesso sistema di rapporti simbiotici si influenzano vicendevolmente.

In quell’area di comunicazione del nostro organismo con l’ ambiente esterno, che è il nostro intestino, vigila un sistema immunitario complesso e raffinato rappresentato dallo strato di muco prodotto dalle cellule dell’epitelio intestinale contenenti, oltre a sostanze genericamente antibatteriche, anche il tessuto linfoide associato all’intestino (GALT) che, con i suoi anticorpi della famiglia delle IgA secretorie, rappresenta una popolazione di cellule immunitarie attivate da una serie di eventi scatenanti, una vera e propria prima barriera di difesa dalle infezioni da agenti patogeni esterni , e che straordinariamente e in modo “ intelligente “ ci consente invece di tollerare il cibo e i batteri non patogeni.

Un microbiota ‘sano’ garantisce l’equilibrio nella comunità microbica continuamente perturbata da eventi esterni come infezioni, l’uso di antibiotici o di diete sbilanciate. Ma non solo…. Si accumulano sempre più le prove scientifiche di evidenza che indicano un ruolo chiave del microbiota batterico nello sviluppo del cancro.

 

Ma come può avvenire ciò?

Alcuni membri del microbioma intestinale umano sono intimamente coinvolti nella tumorigenesi attraverso la diretta produzione di sostanze cancerogene , oppure indirettamente attraverso interazioni con il sistema immunitario, come nel caso della specie Bacteroides che protegge dal cancro modulando le reazioni infiammatorie e così la reazione delle cellule immunitarie alle cellule tumorali. (Robert F. Schwabe and Christian Jobin, The microbiome and cancer, Nat Rev Cancer. 2013 November ; 13(11): 800–812.)

Numerose ricerche provano non solo che perturbazioni dell’ equilibrio interattivo tra microbiota e ospite con il conseguente cambio nella composizione batterica intestinale può associarsi a varie malattie (malattie infiammatorie intestinali , il tumore del colon-retto, il diabete e la cirrosi epatica), ma che ciò, nei modelli preclinici, può interferire sull’efficacia terapeutica antitumorale di varie chemioterapie e in particolare di agenti immunoterapeutici. (Christian Jobin, Precision medicine using microbiota  Science  05 Jan 2018: Vol. 359, Issue 6371, pp. 32-34 )

 

I batteri ‘buoni’ aiutano a combattere il cancro?

Abbiamo a disposizione informazioni per le quali esiste un impatto funzionale della composizione del microbiota intestinale sull’immunoterapia basata su inibitori del checkpoint immunitario contro i tumori epiteliali: addirittura è possibile stratificare i pazienti in responsivi e non responsivi all’immunoterapia sulla base della composizione dei loro microbiomi intestinali, suggerendo che il microbiota va considerato nella valutazione pre-terapeutica. In pazienti con tumori polmonari e renali non responsivi si è scoperto che i livelli di presenza del batterio Akkermansia muciniphila erano bassi: la successiva somministrazione orale di batteri a topi trattati con antibiotici ha ripristinato la risposta all’immunoterapia. Altre volte il consumo di antibiotici può sortire invece un’influenza negativa sulla composizione dei batteri residenti nell’intestino e sulle risposte dei pazienti all’immunoterapia del cancro con bloccanti PD-1. Anche in pazienti con melanoma che hanno ricevuto il blocco del PD-1 si è riscontrata una maggiore abbondanza di batteri “buoni” nelle viscere dei pazienti rispondenti: pertanto, il mantenimento di una flora intestinale sana potrebbe aiutare i pazienti a combattere il cancro.

Infine, in topi privi di germi o antibiotici il trapianto di microbiota fecale da pazienti oncologici che hanno risposto alle terapie immunologiche ha migliorato gli effetti antitumorali del blocco PD-1, cosa non riuscita in caso di trapianto effettuato da pazienti non responsivi.(Bertrand Routy ET AL. Science 05 jan 2018: vol. 359, n. 6371, pp. 91-97)

 

 

 

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